Nature：全新致癌机制，相分离驱动异常染色质成环，促进癌症持续发展

肺癌的演进与基因序列表达抗原内在无序区域（IDR）的基因序列异常都和。各种抗原（包括核苷酸变异、丝氨酸调节剂和RNA常与辅常与成抗原）当中的IDR通过液-液比方说（LLPS）演化成凝聚可作，影响从细胞器演化成和刺激耐受到基因序列核苷酸的无数生可作处理过程。

所谓的液-液比方说（LLPS）是仅指糅合两个不常与关基因序列突变的处理过程。该处理过程引发在线粒本体内，并很难演化成具备各种可作理特普遍性的域，这些域可以有助于肺癌，例如急普遍性帕金森氏症的引发演进。在急普遍性帕金森氏症当中，原生质抗原（NUP98或NUP214）的反复线粒本体易位产生了一种异常糅合本体，它心里保存原生质抗原 IDR——色氨酸和甘氨酸残基（FG）的串联高度集中重复多肽。然而，IDR如何所致基因序列错误催化反应和引发尚为不清楚。

2021年6月23日，南端卡罗莱纳的大学达特茅斯分校 Gang Greg Wang 开发团队等 Nature 发表了题为：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的学术研究论文。

该学术研究事实证明比方说是肺癌演化成的驱动考量，肺癌通过比方说获得突变以建起致病核苷酸变异凝聚可作，这同时实质普遍性提高了它们的基因序列序列基因序列表达普遍性并在转化处理过程当中其会异常一维丝氨酸结构的演化成。该学术研究是最早将比方说与肺癌演化成紧密联系出去的学术研究之一。因为在其他恶普遍性当中观察到了相近的基因序列糅合，文章当中揭示的机制也可以推论其他类型的肺癌。

NUP98–HOXA9涵盖两个抗原基序和一个常与辅常与成多肽。为了学术研究NUP98-IDR在帕金森氏症引发当中的起到，学术研究开发团队主要使用敲除了常与辅常与成多肽的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们发现，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用以破坏常与-比方说凝聚本体的化学可作质）处理敏感。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）抗原在本排泄演化成液态凝聚可作。

为了实质普遍性评估FG重复多肽对凝聚可作演化成的pH缺少普遍性和多价普遍性的重要普遍性，学术研究开发团队提纯了含有不同数量FG重复多肽的改组N-IDR抗原。他们发现N-IDR涵盖38个或36个FG以pH缺少普遍性的方式则重复演化成的液滴，那些涵盖27个或11个FG的却不必进行比方说。声称NUP98–HOXA9当中的IDR以价缺少和pH缺少的方式则建起LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源结构域与DNA常与辅常与成，所致帕金森氏症引发处理过程当中的基因序列紊乱。最后，学术研究开发团队通过丝氨酸免疫沉淀和高通量测序来评估IDR抑制的比方说对NUP98–HOXA9丝氨酸基因序列表达普遍性的影响。

结果显示， N-IDRWT/A9具备显着实质普遍性提高的基因序列序列占有率，而与无监督聚类并不一定的峰值亚类无关。此外，宽而人口稠密的超实质普遍性提高子样峰是N-IDRWT/A9所独有的，并且在发育期和帕金森氏症常与关基因序列石英砂。

为了实质普遍性评估IDR其会的LLPS在集合本体本体丝氨酸基因序列表达当中的起到，他们能用了遗传学和药理学的方法，事实证明IDR抑制的LLPS在实质普遍性提高集合本体核苷酸变异基因序列表达普遍性总本体的也就是说起到，特别是在超实质普遍性提高子样峰处看着的那些。声称IDR实质普遍性提高糅合本体的基因序列序列常与辅常与成并且实质普遍性提高靶基因序列激活。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS演化成丝氨酸尿素的能力，学术研究开发团队生成了强调N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞的Hi-C图谱，揭示了DNA尿素和激活之间的高度常与关普遍性。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C注意到频率的影响，他们周围了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9强调细胞当中500个最强烈的N-IDRWT/A9占据位点之间的常与互起到计数。结果显示，N-IDRWT/A9尿素以基本上与CTCF无关的方式则演化成，与比方说驱动机制保持一致。另外，N-IDRWT/A9酪氨酸尿素再常与互连接实质普遍性提高子和靶基因序列之间的常与互连接，反对了糅合核苷酸变异的IDR通过比方说在超实质普遍性提高子样途径和癌基因序列之间其会DNA尿素的观点。

综上所述，该学术研究发现NUP98–HOXA9当中含有的LLPS活普遍性IDR对帕金森氏症的引发和致病基因序列强调机制的激活至关重要。这些振荡由IDR的能力抑制：1）实质普遍性提高核苷酸变异与基因序列序列途径的常与辅常与成；2）有助于实质普遍性提高子和癌基因序列转录之间的长距离尿素。

该学术研究提供了一个致病突变的原理普遍性证据，该突变在转化处理过程当中有助于LLPS驱动的核苷酸变异常与辅常与成和3D丝氨酸改组。由于含IDR的LLPS活普遍性分子与广为的肺癌有关，该学术研究揭示的机制也可以推论其他类型的肺癌。

原始出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.